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长春新碱：《药神》里没有提到的另一个“神药”

电影《我不是药神》火了，让大家知道了一个抗癌神药格列卫。格列卫可以治疗白血病，但高昂的价格令人心惊胆寒。电影引发了全社会前所未有的关注。
事实上在抗击白血病的历史上，有一个药物比格列卫要伟大，那就是“长春新碱”（Vincristine）。通常情况下，病人首先会静脉注射长春新碱来化疗，若是恢复效果不错，医生才会建议吃靶向药物格列卫。所以说，格列卫有点像一个追加口服药物，而更为重要的药物——长春新碱由于价格相对便宜，被大家忽视了。从医学重要性或科普认知的角度看，有必要介绍给大家认识一下长春新碱这个神药。
长春新碱是从长春花中提取的一个生物碱，它的发现可谓是个偶然事件。长春花原产自马达加斯加，是夹竹桃科的一种小花，具有白色和粉红色两种。1750年左右，著名的植物学家林奈发现并命名了长春花，由于花色好看且四季长开，被园艺师引入到世界各地，并发展出各种各样的草药文化。在英国、印度、中国、墨西哥等地民间均有利用长春花的传统知识，用来治疗糖尿病、痢疾和其它病。

长春花和长春新碱化学结构
长春花虽然有毒，但对于身患绝症的病人来说，小剂量服用一般也没啥事。特别在胰岛素未发明之前，很多糖尿病患者几乎无药可治，死马当活马医。很多民间都流行把长春花和叶用来泡茶喝，在全世界都有这样的文化。
加拿大医生罗伯特（Robert Noble）就是一位研究糖尿病的医学家。他哥哥Clark Noble（对发现胰岛素做出了巨大贡献）听说“牙买加人把长春花当茶喝来治疗糖尿病”，便把这个消息告诉了罗伯特，还给他寄了些样品。和大多数药物学家一样，罗伯特也是从民间医学那里获取消息，然后通过科学方法去证实，然后分离出来有效的化合物，开发新药。
通过给小白鼠和兔子血液中注射长春花提取液，他们发现长春花其实并不能降低血糖浓度。换言之，长春花根本对糖尿病没有治疗效果。然而神奇的事发生了。细心的实验师发现，注射灭菌的长春花提取液会导致小白鼠肝脏和肾脏脓肿。既然没有细菌感染，那么小白鼠怎么会脓肿呢？进一步的研究发现，原来长春花提取液破坏了小白鼠的免疫系统，进一步的研究发现，长春花提取液直接破坏了脊髓造血细胞，所以导致血液中负责免疫的能力降低了。
“长春花中的成分能够杀死白细胞”。敏锐的罗伯特很快意识到了这个重要的发现。长春花提取液虽然不能治疗糖尿病，但很可能对白血病有治疗效果。现在我们知道，白血病就是由于特殊的原因癌变，骨髓异常，造成不正常的白血球大量繁殖。

Robert Noble （右）and Charles Beer（左）.
敏锐的罗伯特认识到长春花对白血病具有潜在的疗效之后，邀请了另外一位化学家Charles Beer加入了进来，着手将长春花中的特殊成分分离出来。1958年他们最终得到了一个有活性的生物碱，将其命名为Vinblastine（长春花碱）。与Robert和Beer同时在研究长春花的还有美国著名的医药公司Eli Lilly，后来两个团队合作研发，成功推出了我们现在熟知的抗癌神药——长春新碱（Vincristine）。长春新碱抗癌效果比长春花碱更好，现在是治疗白血病的首选化疗药物，特别对急性淋巴性白血病、霍奇金氏淋巴瘤等癌症有很好的效果。
长春新碱的作用机理是，它可以附着在微管之上，抑制有丝分裂过程。很多癌症就是因为细胞分裂失控，高速繁殖，因此长春新碱被广泛用于化学疗法之中，治疗癌症。长春新碱的副作用相当大，最明显的就是掉头发、便秘和步行障碍以及头痛等等。不过为了多活几年，这些副作用都不算什么了。我的父亲就是白血病患者，因此我对这种“普通”的小花特别有感情，父亲多次注射长春新碱，这个神药的帮助下多活了两年。白血病患者由于白细胞升高之后，会恶意攻击正常组织，因此会全身疼痛如蚂蚁啃噬一般，特别是关节处特别明显。我的父亲在最后弥留之际，吃止痛药吗啡已经不太管用，为了能顺利回大理老家，就打了一点点长春新碱，方止住疼痛，最后体面地在家里去世了。
因此，写这篇文章我有一种强大的动力、爆发式的情感和难以抑制的责任感。虽然长春花现在已经是到处都能看到的一种普通植物了，但大家未必知道长春新碱，未必了解非洲这种独特的植物的卓越贡献。长春花，是老天赐给我们的自然精灵，是它开出世间最美的花朵。

长春花碱和长春新碱的生物合成过程（via science）
长春花碱一经发现，便很快投入市场，成为炙手可热的明星抗癌药物。然而，长春花植株中的长春新碱含量极低，差不多500公斤干叶子才能提取1克长春花碱。在研发早期，长春新碱的价格同样高得惊人，每公斤价值数百万美元。
为了能够更加快速高效地获取抗癌药物，科学家一直以来都在做努力。首先是能否通过模拟生物合成，批量生产？这一直以来都是一个巨大的难题，科学家们60多年来一直都在探索研究。2016年，日本一个研究团队解析了长春碱在叶片中的合成、运输和调控（PNAS 2016），过程非常之复杂。最近Science又发了一篇文章，说找到了控制长春花碱合成的两个关键酶和功能基因，对自然界的这个抗癌神药又有了进一步的理解。
（原标题 长春新碱：《药神》里没有提到的另一个“神药”，作者刘光裕，系中国科学院西双版纳热带植物园研究人员）

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